Ревматоидный артрит (РА)представляет собой хронический прогрессирующий симметричный полисиновит, приводящий к постепенной деструкции суставов и сочетающийся с продукцией антител к IgG, а в ряде случаев - с характерными внесуставными поражениями. В связи с недостаточной изученностью этиологии и патогенеза, а также отсутствием специфических клинических, лабораторных и инструментальных признаков заболевания (особенно на ранних этапах) трактовка конкретного пациента именно как больного РА часто затруднена и нередко оказывается ошибочной. Последнее обстоятельство осложняет формирование точных представлений о распространенности заболевания, закономерностях его развития, клинических проявлениях и, что особенно важно, - о реакциях на терапию. Несомненно, что многие сообщения об эффективности новых методов лечения (особенно нетрадиционных) РА, не подтвержденные последующими исследованиями, в действительности были связаны с лечением больных иными заболеваниями. Диагностика этой болезни на первых этапах во многом вероятностна, и диагноз должен удовлетворять ряду критериев, среди которых наиболее признаны критерии Американской ревматологической ассоциации (см. ниже). Использование этих критериев в эпидемиологических исследованиях позволило создать основу для относительно достоверных представлений о распространенности РА и заболеваемости им. РА - центральная проблема современной ревматологии. Это объясняется прежде всего его значительной и повсеместной распространенностью, поражением людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, тяжестью болезни, неуклонным прогрессированием и очень частой инвалидизацией. Кроме того, это заболевание является сосредоточением таких основных теоретических проблем медицины, как иммунитет и аутоиммунная патология, острое и хроническое воспаление, иммуногенетика, половой диморфизм и др. Поэтому не случайно, что успехи в изучении и особенно в терапии больных РА оказывают существенное влияние на развитие не только ревматологии, но и медицины в целом. Распространенность заболевания весьма велика и в среднем составляет около 0,7% среди всего населения. Ежегодная заболеваемость за последние десятилетия также сохраняется на довольно высоком уровне, составляя 0,02%.

Что провоцирует Ревматоидный артрит:

Причины РА неизвестны, и поэтому его этиология остается несовершенной, во многом предположительной. Тем не менее существует множество фактов, которые в своей совокупности объективно характеризуют заболевание, выделяют его своеобразие и создают основу для возможного патогенетического анализа. В связи с этим все факторы и признаки, которые могут расцениваться как предрасполагающие к РА, относительно закономерно сочетающиеся с ним или влияющие на его течение, должны быть тщательно рассмотрены. Весьма вероятно, что их адекватная расшифровка окажется важным ключом к уточнению механизма развития болезни. В качестве главных факторов, ответственных за учащение заболеваемости в последующие годы, предполагают урбанизацию и индустриализацию общества с резким увеличением скученности населения, нарастанием контактов с новыми для него химическими веществами и ухудшением микробиологической обстановки. Понятно, что эти обстоятельства должны неизбежно привести к резкому возрастанию сенсибилизирующих влияний с реальной вероятностью развития иммунной патологии. В пользу подобных представлений свидетельствуют наблюдения за генетически однородной этнической группой в Южной Африке. Среди представителей данной негритянской народности, живущих в деревнях обнаружили лишь одну женщину с вероятным РА, тогда как в городе РА встречался у них с такой же высокой частотой, как у белого населения. Не раз сообщалось об относительной редкости данного заболевания среди коренных жителей тропической и субтропической Африки, в то время как в США нет различий в его частоте между белыми и неграми (хотя последние болеют несколько легче). Еще одной причиной нарастания заболеваемости РА за последние два столетия может быть общий прогресс медицины, благодаря чему оказалось возможным выживание людей с врожденными дефектами иммунной системы, способствующими прямо или косвенно развитию данного заболевания.

Среди предрасполагающих факторов следует прежде всего указать на пол и возраст. Женщины болеют РА значительно чаще, чем мужчины (по обобщенным статистическим данным в 3-5 раз). В то же время для серопозитивных больных в возрасте от 16 до 35 лет соотношение женщин и мужчин составляет 6,8:1. С возрастом общая частота РА нарастает, но среди женщин это нарастание происходит постепенно, а среди мужчин отмечается резкий «скачок» после 60 лет. Средний возраст начала заболевания для женщин равняется 40,8 года, а для мужчин- 44,6 года.

Среди молодых мужчин РА встречается значительно реже, но с возрастом различия стираются и соотношение больных женщин и мужчин уменьшается до 1,9:1. Какой именно фактор препятствует заболеваемости молодых мужчин и способствует ей у женщин, точно не установлено, хотя наиболее вероятно, что речь идет о гормональных факторах. Об этом свидетельствуют, в частности, закономерно развивающиеся ремиссии болезни во время беременности и столь же обычные обострения после родов. Еще большее значение имеет недавно установленный факт, что прием женщинами противозачаточных гормональных средств сопровождается снижением заболеваемости РА в 2 раза.

Предположения о расовых различиях в заболеваемости РА не подтвердились, распространенность этого заболевания среди различных рас примерно одинакова (влияние генетических факторов мы рассматриваем ниже в специальном разделе).

Устоявшееся мнение о том, что РА является болезнью стран с умеренным климатом, также было опровергнуто. Он встречается с весьма близкой частотой в Европе, США, Канаде, Ямайке, Нигерии, Порто-Рико и на Аляске. Не подтвердилось также предположение о возможной связи развития заболевания с особенностями питания и характером трудовой деятельности.

Роль инфекционных факторов

В течение многих десятилетий предпринимаются безуспешные попытки найти непосредственный инфекционный возбудитель РА. В основе такого стремления на первых этапах лежала упрощенная трактовка клинической картины заболевания. Нередко наблюдающиеся острое начало, лихорадка, потливость, похудание, .увеличение лимфатических узлов и иногда селезенки вызывали у врачей уверенность в инфекционной природе болезни. Определенную роль сыграло также ошибочное представление о близости РА и ревматизма, поскольку роль стрептококковой инфекции в развитии последнего была установлена полвека назад. Поэтому еще в 50-60х годах отдельные авторы осуществляли при РА активное удаление очагов хронической стрептококковой инфекции и «профилактику» рецидивов заболевания с помощью бициллина, что оказалось неэффективным и было оставлено.

Мнению об инфекционной природе РА способствовало нередкое развитие болезни и особенно ее рецидивов после гриппа и других острых респираторных заболеваний, хотя в действительности при этом речь идет о типичной «параллергии», весьма свойственной аутоиммунным процессам. Конкретными механизмами при этом могут быть адъювантное влияние инфекционных антигенов, повышение сосудистой проницаемости с облегчением контактов аутоантигенов и аутоантител, активация комплемента и т. д.

Ряд ревматологов, подчеркивая отмечаемую в клинических условиях хронологическую связь болезни с различными инфекциями, полагали, что роль инфекции в развитии РА ведущая, но не специфическая, а сенсибилизирующая. Это нашло отражение в неправильном названии болезни - «инфекционный неспецифический артрит», использовавшемся в нашей стране более 30 лет и породившем устойчивые ошибочные представления о целесообразности его антибиотической терапии. Однако большинство исследователей стремились отыскать специфический микроорганизм, вызывающий РА.

Ряд авторов сообщали о выделении из воспаленной синовиальной оболочки при РА дифтероидоподобных микробов, относящихся к виду Proprionibacteria (ранее называвшихся Corynebacteria). Значение этих результатов подтверждалось, казалось бы, обнаружением антигенов указанных микроорганизмов в экстрактах лейкоцитов и синовиальной жидкости соответствующих больных. Адекватные контрольные исследования (которые, к сожалению, проводятся отнюдь не всегда и в настоящее время) позволили, однако, полностью отвергнуть этиологическую роль Proprionibacteria в развитии РА. Оказалось, что эти микроорганизмы и их антигены с сопоставимой частотой обнаруживались и при других заболеваниях, являясь, по-видимому, непатогенными или условнопатогенными сапрофитами.

В 70х годах в качестве вероятного возбудителя РА рассматривалась микоплазма (Mycoplasma pneumoniae). Такая точка зрения, несомненно, поддерживалась тем, что у ряда животных (свиньи, крысы, индейки) в естественных условиях встречаются микоплазменные инфекции, сопровождающиеся острыми и хроническими артритами. В развитие данной концепции появились работы об обнаружении микоплазм в синовиальной мембране и суставном экссудате у больных РА. Последующая целенаправленная проверка этих наблюдений с использованием наиболее совершенных исследовательских методик не подтвердила их. Кроме того, было установлено, что у животных при инфекциях, вызванных микоплазмами, эти микроорганизмы выделяются из полости воспаленного сустава лишь в течение короткого времени в начале заболевания. В последующем, несмотря на развитие (прежде всего у свиней) хронического деструктивного артрита, ткани сустава остаются стерильными. Поэтому данный хронический артрит, строго говоря, не может быть назван микоплазменным.

Не подтвердилась также точка зрения J. Mannson и В. Olhagen о вероятной причинной связи РА с одним из представителей кишечной микрофлоры - Clostridium perfringens, количество которого, по наблюдениям этих исследователей, в кишечном содержимом при данном заболевании увеличивается (более 100 000 микробов на 1 г испражнений) и сопровождается усиленной продукцией альфатоксина. Концепция ыла отвергнута результатами проверочных исследований, обнаруживших, с одной стороны, избыточное содержание клостридий также у больных другими ревматическими заболеваниями, а с другой - отсутствие каких-либо ревматических проявлений у большинства лиц с обилием этих микробов в кишечнике.

Поскольку все попытки выделить из организма больных РА этиологически существенные живые микроорганизмы окончились неудачей, сторонники бактериального происхождения болезни предположили, что в суставных тканях больных содержатся не живые микробы (в частности, обитающие в пищеварительном тракте), а их антигены. Предполагалось, что синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки фагоцитируют некоторые бактериальные антигены, которые не поддаются дальнейшей деградации и поэтому длительно остаются в синовии, поддерживая тем самым хронический воспалительный процесс. Эта концепция косвенно опиралась на эксперименты с парентеральным назначением животным пептидогликанов, содержащихся в наружных мембранах микробных клеток; в результате у этих животных развивался хронический артрит с элементами деструкции суставов. Конкретная проверка этого механизма у людей позволила, однако, отвергнуть его. В биоптатах синовиальной оболочки больных РА не удалось обнаружить бактериальных антигенов даже при использовании особо чувствительного метода масс-спектрометрии, позволяющего определять миллиардные доли грамма анализируемого вещества.

Развитие вирусологии привело к возникновению множества концепций вирусного происхождения РА. Этому в определенной степени способствовали возможность воспроизведения в эксперименте вирусных артритов у животных и в еще большей мере - существование многих известных вирусных болезней человека, сопровождающихся острым и (реже) хроническим артритом.

Так, введение вируса простого герпеса в один коленный сустав кролика вызывает артрит не только данного, но и симметричного сустава, причем длительность болезни составляет несколько месяцев. Аналогичным образом, вирус краснухи при введении в коленные суставы кролика может вызвать как острый, так и хронический артрит. Примечательно, что даже после внутривенного введения кроликам этого вируса его антигены могут обнаруживаться в хондроцитах суставного хряща. Следует подчеркнуть, однако, что ни клинические проявления, ни тем более морфологические признаки этих моделей вирусного артрита не обнаруживают действительного сходства с РА.

Естественно, что поражение суставов при вирусных инфекциях человека привлекало особое внимание исследователей. Существует 17 различных по структуре, свойствам и спектру патогенности вирусов, которые вызывают у людей инфекции, сопровождающиеся артритом: вирусы гепатита В, Эпштейна-Барр, натуральной оспы, ветряной оспы, простого герпеса, краснухи, кори, эпидемического паротита, ЭХО, аденовирусы и др. Еще около 40 являются возбудителем заболеваний, сопровождающихся выраженными артралгиями. Большинство вирусных артритов острые и заканчиваются в течение первых 3-5 нед, но в отдельных случаях они протекают хронически. Наиболее часто поражаются коленные, лучезапястные, голеностопные, проксимальные межфаланговые (рук) и пястно-фаланговые суставы, причем нередко - симметрично. У женщин вирусные артриты встречаются чаще, чем у мужчин, а у взрослых - относительно чаще, чем у детей. Особое внимание привлекают вирусные заболевания, сочетающиеся с артритами и такими иммунопатологическими механизмами, которые могут иметь общее значение для развития суставной воспалительной патологии. Наиболее существенными в этом отношении представляются следующие три патогенетических механизма.

Иммунокомплексный механизм развития вирусного артрита, наиболее доказанный для острого или подострого полиартрита, весьма часто наблюдаемого в продромальном (преджелтушном) периоде гепатита В. При этом в крови действительно удается обнаружить циркулирующие иммунные комплексы типичного состава - в них входят поверхностный антиген гепатита В (так называемый австралийский антиген - HBsAg), антитело к нему и компоненты комплемента. В синовиальной оболочке воспаленного сустава методом иммунофлюоресценции определялись отложения HBsAg. Иногда у больных гепатитом В имеются, помимо артрита, и другие клинические проявления, считающиеся характерными для иммунокомплексной патологии, - кожные сыпи (чаще зудящие, типа крапивницы), васкулит, нефрит, миозит. Существует всего лишь единственное наблюдение достоверного РА, развившегося непосредственно после синовита, оказавшегося проявлением гепатита В. Наиболее вероятно, что речь в этом наблюдении идет о случайном сочетании двух часто встречающихся различных болезней. Анализ циркулирующих иммунных комплексов при РА не позволил обнаружить в них каких-либо вирусных компонентов. Поэтому, хотя иммунные комплексы имеют значение в патогенезе РА, нет оснований полагать, что у этих больных образование комплексов связано с вирусной инфекцией.

Непосредственное артротропное влияние вируса считается наиболее очевидным при краснухе. Прямое воздействие возбудителя с возможностью его выделения из воспаленного сустава с достаточным основанием показано при наиболее типичном для краснухи остром артрите. Частота последнего при данном заболевании весьма высокая: во время крупной эпидемии в США и Англии в 1940 г. она составляла 30% у взрослых и детей. Артрит встречается преимущественно у женщин и длится обычно несколько дней, реже 3-4 нед. Число пораженных суставов невелико (чаще 2-4), характерно симметричное вовлечение в процесс суставов кистей рук, коленных и голеностопных. После введения в практику в 1969 г. живой ослабленной вакцины для профилактики краснухи стало очевидным, что после вакцинации нередко развиваются артриты, неотличимые от таковых при обычной краснухе, а частота артралгий у женщин превышает 40%.

Для ревматологии особое значение имеет факт сравнительно редкого, но тем не менее бесспорно доказанного развития у больных краснухой и после вакцинирования хронического артрита, который может длиться годами. Прямое артротропное влияние вируса при этих вариантах воспаления суставов гораздо менее вероятно. Более обоснованно полагать, что в этих случаях воспалительный процесс является результатом иммунных клеточных реакций, возможно, за счет длительного сохранения вируса в лимфоцитах. Лимфоциты больных с хроническим поствакцинальным артритом отвечают на воздействие вируса краснухи повышенной пролиферативной реакцией. Гуморальных иммунных нарушений у подобных больных не обнаруживалось. Несмотря на некоторую клиническую близость хронического артрита при краснухе и РА (длительное течение, рецидивирование, преимущественная заболеваемость женщин, симметричность поражения, частое вовлечение в процесс проксимальных межфаланговых суставов, лечебный эффект преднизолона и НПВП) и неоднократные попытки этиологически связать эти заболевания, в настоящее время нет оснований считать, что РА вызывается вирусом краснухи.

Вирусное индуцирование аутоиммунной патологии. Этот вариант патогенного влияния в представлении ряда исследователей связывается с влиянием вируса Эпштейна-Барр, который за последние годы часто выступает как один из вероятных этиологических факторов РА. Этот вирус, являющийся возбудителем лимфомы Беркитта, одного из вариантов рака носоглотки и инфекционного мононуклеоза, широко распространен в человеческой популяции. Не менее чем у 80% практически здоровых людей имеются серологические признаки инфицирования этим вирусом. Уникальной особенностью вируса Эпштейна-Барр является его способность неспецифически (т. е. без участия антигена) стимулировать человеческие В-клетки к пролиферации и активной продукции тех иммуноглобулинов, выработка которых для данных клеток генетически детерминирована. Все В-лимфоциты человека имеют на своей поверхности рецепторы для вируса Эпштейна-Барр, и поэтому после контакта с ним возникают многочисленные клоны активированных В-лимфоцитов, секретирующих различные (но специфические для данного конкретного клона) антитела и аутоантитела. В этом смысле вирус Эпштейна-Барр должен рассматриваться как поликлональный активатор В-клеток. После инфицирования человека, которое в большинстве случаев клинически бессимптомно, вирус Эпштейна-Барр остается в В-клетках в латентном состоянии, но сохраняет способность к последующему активированию. Конкретные проявления такого относительно скрытого вирусоносительства могут иметь разную степень выраженности.

Так, при малой активности вируса он не размножается, В-клетка остается жизнеспособной, инфекционные частицы из нее не выделяются. Однако и при этом под влиянием вирусного генома в инфицированной В-клетке вырабатываются антигены, к которым человеческий организм продуцирует антитела. Один из основных антигенов такого типа образуется в ядре В-клетки и носит международное название EBNA (Ebstein - Barr nuclear antigen). Он обнаружен во всех клетках, содержащих геном вируса Эпштейна-Барр, и при отсутствии активации этого вируса служит единственным проявлением инфицированности им.

При начальной степени активации вируса (но до его явной репликации) в клетках возникают еще три индуцированных вирусным геномом антигена, один из которых в основном связан с ядром, второй - с цитоплазмой и третий - с клеточной мембраной. Эти три антигена объединяются понятием «ранний антигенный комплекс» - ЕАС [early antigen complex). Очевидная активация вируса Эпштейна-Барр, проявляющаяся репликацией его ДНК и образованием новых инфекционных частиц, сопровождается возникновением в клетке позднего антигенного комплекса. Важнейшей составной частью этого комплекса служат компоненты капсида (белковой оболочки вирусной ДНК) - вирусный капсидный антиген (VCA).

Клинические проявления инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, подтверждают представления об активировании этим вирусом В-клеток. В крови обнаруживают многочисленные аутоантитела и иммунные комплексы, содержащие иммуноглобулины и компоненты вируса. Типичные для этого заболевания «моноцитоидные клетки», или «лимфомоноциты», представляют собой в действительности активированные Т-лимфоциты, функция которых заключается в уничтожении инфицированных вирусом В-лимфоцитов. В то же время, несмотря на частоту артралгий (до 10%), артрит при инфекционном мононуклеозе встречается очень редко. До настоящего времени при этом заболевании описано не более 15 случаев истинного артрита. Последний протекает сравнительно остро и заканчивается в течение первого месяца, чаще бывает симметричным, поражает в основном коленные, лучезапястные, пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые суставы. В синовиальной жидкости у нескольких больных преобладали моноциты и лимфоциты. РФ ни у одного больного не обнаруживался. Кроме того, описана всего лишь одна больная хроническим серонегативным симметричным полиартритом с небольшими эрозивными изменениями, у которой обнаружены высокие титры антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр (EBNA, ЕАС и VCA).

Таким образом, анализ течения вирусной инфекции у человека не дает оснований считать, что вирус Эпштейна-Барр обладает очевидными артритогенными свойствами, поскольку развитие артрита при этой часто встречающейся инфекции является не закономерностью, а редким исключением. Данное обстоятельство не позволят считать вирус единственной причиной рассмотренного артрита. Представления о возможной связи РА с вирусом Эпштейна-Барр базируются прежде всего на данных М. Alspaugh и Е. Tan 1975, 1976). Эти авторы отметили, что в сыворотке крови больных А часто обнаруживается преципитирующее антитело, реагирующее антигеном из экстракта культуры ткани только тех человеческих .лимфоцитов, которые под влиянием вируса Эпштейна-Барр трансформировались в постоянно пролиферирующую самоподдерживающуюся клеточную линию (существует несколько подобных стандартных линий, широко применяющихся в различных странах, - Raji, ЕВ3 и особенно Wil3),. Этот антиген отличается от ранее описанного EBNA, хотя локализуется также в ядрах В-клеток, зараженных вирусом. Считается, что он представляет собой белок, синтез которого кодируется или регулируется геномом вируса Эпштейна-Барр. Этот антиген получил название RANA (аббревиатура от англ. rheumatoid arthritis associated nuclear antigen, т. е. ядерный антиген, сочетающийся с РА). Строго говоря, такое название неточно, поскольку с РА сочетается не RANA, а антитела к нему. Более частое по сравнению с контролем обнаружение антител к RANA при РА не может считаться доказательством участия вируса Эпштейна-Барр в развитии этой болезни. Дело в том, что как при заболеваниях, определенно вызванных данным вирусом, так и при РА, не обнаруживается параллелизма между антителами к RANA и к бесспорно вирусным антигенам (прежде всего к VCA), являющимся единственным достоверным доказательством перенесенной инфекции. Отсюда следует естественный вывод о том, что RANA - не прямой результат вирусной инфекции, а скорее частый, но не обязательный сопутствующий белок, который может продуцироваться и при иных патологических процессах.

Против особой роли вируса Эпштейна-Барр в этиологии РА еще более определенно свидетельствуют другие данные. Так, при использовании собственно вирусных антигенов (EBNA, EAC и VCA) оказывается, что приблизительно равное количество больных РА и здоровых людей (до 20%) ранее не были инфицированы. Это по меньшей мере означает необязательность связи болезни с вирусом. Титры соответствующих антител у больных и здоровых также были одинаковыми или различались нерезко. Особенно важно, что и у больных в начальном периоде РА, с длительностью болезни до 6 нед, когда можно было бы ожидать наиболее четких серологических признаков перенесенной инфекции, уровень этих антител оказался таким же, как у здоровых.

Приведенные данные делают весьма сомнительным прямое причинное значение вируса Эпштейна-Барр для развития РА. В то же время удалось установить, что некоторые косвенные признаки этой вирусной инфекции, по-видимому, отражают не ее этиологическую роль в развитии РА, а свойственный данному заболеванию исходный дефект в клеточных иммунных реакциях. Оказалось, что Т-клетки больных РА, обладая практически нормальной функцией по всем основным показателям клеточного иммунитета (в том числе и антивирусного), имеют уникальный избирательный дефект - у них существенно нарушена способность регулировать реакцию В-клеток именно на вирус Эпштейна-Барр. В норме и при других ревматических заболеваниях (в частности, у больных спондилоартритами и СКВ) Т-клетки активно тормозят индуцированый данным вирусом синтез В-клетками иммуноглобулинов и бластную трансформацию и пролиферацию В-клеток. При РА эта способность Т-клеток резко снижена, что может быть связано с меньшей продукцией ими интерферона именно на рассматриваемый вирус, а также с меньшей активностью естественных киллеров по отношению к нему. Интересно, что если из зараженной вирусом Эпштейна-Барр культуры лимфоцитов больных РА удалить Т-лимфоциты пациента и заменить их Т-лимфоцитами здоровых, то реакция В-лимфоцитов на вирус приближается к нормальной. Таким образом, отмечаемая рядом авторов активность вируса Эпштейна-Барр у больных РА может рассматриваться не как причина этой болезни, а как следствие присущего больным с данным заболеванием избирательного дефекта Т-лимфоцитов. Действительная структура и сущность данного дефекта не выяснены. Неизвестно, в частности, является ли он приобретенным или генетически обусловленным, первичным или отражающим нарушения в других биологических системах и т. д. Своеобразно, что аналогичный дефект Т-лимфоцитов среди больных другими заболеваниями обнаружен только при рассеянном склерозе - заболевании, которое клинически не имеет ничего общего с РА, но, возможно, также представляет собой хроническое, преимущественно органоспецифическое, аутоиммунное заболевание с явной патологией клеточного иммунитета.

Некоторые авторы полагают, что, поскольку вирус Эпштейна-Барр является поликлональным активатором В-клеток, он стимулирует выработку В-клетками антител и аутоантител, вызванных при РА иными антигенами. Это может быть одной из причин хронизации заболевания. Данное предположение, представляющееся теоретически вполне логичным, остается пока гипотетическим.

Таким образом, клинико-патогенетический анализ вирусных артритов и многолетнее наблюдение за их динамикой не позволили установить этиологическую связь соответствующих вирусов с развитием РА. Безуспешными оказались также тщательные вирусологические исследования у больных РА. Принципиальное значение в этом отношении имели отрицательные результаты опытов по «заражению» животных экстрактами тканей больных РА, хотя некоторые авторы пытались объяснить эту неудачу тем, что вызывающий болезнь вирус может быть патогенным только для человека. Эти сомнения были отвергнуты уникальными исследованиями по введению ревматоидной синовиальной жидкости в суставы людям. Еще далее в этом отношении пошли авторы, которые имплантировали людям ткань ревматоидных узелков и переливали плазму больных, богатую РФ, а также плазму в сочетании с лейкоцитами. Никакой патологии у реципиентов не возникло.

С помощью вирусологического исследования, включающего разносторонние методы анализа (электронная микроскопия, осаждение по градиенту плотности, культура ткани, анализ цитопатических эффектов, введение радиоактивной метки в предшественники нуклеиновых кислот, биохимический анализ суставных тканей на содержание характерных для вирусов последовательностей нуклеиновых кислот и др.), в тканях больных РА не обнаружено каких-либо следов вирусов, в том числе и привлекавших особое внимание медленных, латентных вирусов. Не увенчались успехом и попытки таких косвенных доказательств участия вирусов в развитии РА, как ссылки на более высокий уровень интерферона в синовиальной жидкости и клеточных культурах больных этим заболеванием и на нарастание в ревматоидных синовиальных клетках активности фермента ДНК-полимеразы (предполагалось, что последнее может косвенно указывать на репликацию вирусов). Строго проведенные уточняющие исследования позволили заключить, что эти факты наиболее обоснованно могут быть связаны с более высоким содержанием в синовиальном воспалительном экссудате лейкоцитов (нейтрофилов и стимулированных лимфоцитов) и нуклеиновых кислот. Истинные вирусные полимеразы нуклеиновых кислот у больных РА не были обнаружены.

Участию вирусов в развитии РА в определенной степени противоречит также отмеченная у больных этим заболеванием in vitro сниженная иммунологическая реактивность лимфоцитов на вирусные антигены.

Патогенез (что происходит?) во время Ревматоидного артрита:

Открытие в 1948 г. РФ, оказавшегося аутоантителом к собственному IgG, послужило краеугольным камнем для представления о РА как об аутоиммунном заболевании. В последующем этой концепции способствовало установление определенной клинической близости и «перекрестных» синдромов данной болезни и других заболеваний, также отнесенных к диффузным болезням соединительной ткани, при которых (особенно у СКВ) аутоиммунная патология представлялась наиболее очевидной.

В настоящее время существенное и, по-видимому, ведущее значение иммунных расстройств в развитии РА не вызывает сомнений, хотя удельный вес собственно аутоиммунных нарушений оценивается по-разному.

Патология гуморального звена иммунной системы очень демонстративна при анализе экссудата из воспаленных суставов, т. е. из основных очагов локализации ревматоидного процесса. Прежде всего обращает внимание нарастание уровня иммуноглобулинов разных классов в воспалительной синовиальной жидкости. Этот уровень, как правило, более высок, чем в сыворотке крови соответствующих больных, свидетельствуя тем самым о местной продукции антител. Данному наблюдению полностью соответствует также значительное повышение в синовиальной мембране пораженных суставов количества плазматических клеток - основных продуцентов иммуноглобулинов. Часть общего количества иммуноглобулинов (прежде всего IgM) обладает свойствами РФ, причем содержание последнего в синовиальной жидкости также выше, чем в сыворотке крови.

Целенаправленные наблюдения показали, что повышенная продукция иммуноглобулинов, и в том числе РФ, представляет собой лишь один из этапов иммунного процесса. Было установлено, что фагоцитированные включения, обнаруженные в нейтрофилах синовиальной жидкости у больных серопозитивным РА, содержат IgG, антитела к нему (т. е. РФ) и компоненты комплемента. Отсюда возникла одна из основных современных концепций патогенеза РА. Согласно этой концепции, плазмоциты синовиальной мембраны в ответ на невыясненный антигенный стимул вырабатывают IgG, по отношению к которому другие популяции плазмоцитов продуцируют аутоантитело - РФ. При взаимодействии IgG и РФ образуются иммунные комплексы (IgG - РФ), которые способны вызвать по крайней мере 2 типа патологических реакций.

Во-первых, иммунные комплексы активируют комплемент, различные компоненты которого по отдельности или в комплексах в свою очередь активируют кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моноцитов, повреждают клеточные мембраны, приводя в итоге к синовиту.

Во-вторых, иммунные комплексы активно фагоцитируются привлеченными в суставную полость нейтрофилами. В процессе фагоцитоза вырабатываются ферменты, расщепляющие компоненты биологических структур, простагландины и другие низкомолекулярные медиаторы воспаления, а также токсичные радикалы кислорода. Все названные продукты фагоцитоза при их достаточно высоком уровне способны вызвать острый синовит. Реальность всех перечисленных процессов подтверждается конкретными результатами анализа биоптатов синовиальной мембраны и состава ревматоидной синовиальной жидкости. Так, непосредственно в плазматических клетках из биопсированной синовиальной оболочки больных серопозитивным РА закономерно обнаруживают как IgG, так и РФ, что доказывает их местную продукцию. В синовиальном экссудате находят результат их взаимодействия - иммунные комплексы, состоящие из IgG и РФ, способные связывать первый компонент комплемента, а именно - C1q. В этом же экссудате часто снижена общая активность комплемента (что свидетельствует о его повышенном потреблении в суставной полости) и, что еще более убедительно, - определяются продукты расщепления отдельных компонентов комплемента, относящихся как к его классическому, так и к альтернативному пути. Наконец, в синовиальном экссудате были обнаружены многочисленные непосредственные «повреждающие» факторы, которые могут генерироваться в процессе фагоцитоза и реакции антиген - антитело: разнообразные низкомолекулярные медиаторы воспаления (в частности, простагландины), деструктивные лизосомные ферменты и т. д. В качестве одного из доказательств роли гуморальных иммунных нарушений в патогенезе РА часто приводится наблюдаемый у ряда больных лечебный эффект плазмафереза и гемосорбции. Этот аргумент является весьма серьезным, но, однако, не бесспорным. Терапевтическое влияние этих мероприятий, действительно, наиболее обоснованно можно связать с удалением из крови патогенных гуморальных факторов, но эти факторы могут не иметь ничего общего с антителами и циркулирующими иммунными комплексами. Данное соображение подкрепляется отсутствием прямого параллелизма между выраженностью лечебного действия плазмафереза или гемосорбции и динамикой показателей гуморального иммунитета в крови соответствующих больных (не говоря уже о том, что плазмаферез и гемосорбция нередко не приводят к клиническому улучшению, а в ряде случаев вызывают ухудшение).

Значение нарушений клеточного иммунитета в патогенезе РА представляется особенно существенным и, возможно, решающим для развития болезни. Это положение подкрепляется значительным фактическим материалом - экспериментальным, собственно клинико--иммунологическим (включая анализ функции иммунокомпетентных клеток) и гистоморфологическим. Ниже суммируются его основные доказательства. При адъювантном и коллагеновом хронических артритах крыс заболевание может быть пассивно передано здоровому животному от заболевшего путем введения лимфоцитов. Удаление лимфоцитов из грудного протока крысы с адъювантным артритом прекращает дальнейшее развитие заболевания. Модель хронического артрита, вызываемого у цыплят с помощью бычьего глобулина и адъюванта Фрейнда (взвесь убитых микобактерий туберкулеза в минеральном воске), прямо указывает на большую роль клеточных иммунных реакций по сравнению с гуморальным. Оказалось, что после удаления у новорожденных цыплят сумки Фабрициуса, ответственной у птиц за гуморальный иммунитет, артрит вызывается без каких-либо затруднений. В то же время удаление у новорожденных цыплят вилочковой железы, определяющей клеточные иммунные реакции, делает развитие артрита невозможным.

Клинические наблюдения также подкрепляют мнение о преобладающем значении именно клеточных иммунных реакций. У лиц с врожденной гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией (т. е. с резким угнетением гуморального звена иммунитета) описывался хронический артрит, весьма близкий ревматоидному или истинный ревматоидный. Таким образом, даже практически полное отсутствие гуморальных иммунных реакций не препятствует развитию РА. Напротив, только частичное снижение функции клеточного звена иммунной системы существенно влияет на проявления болезни. Так, удаление лимфоцитов из организма больных РА путем дренажа грудного лимфатического протока или лимфоцитафереза либо подавление функции иммунокомпетентных клеток с помощью массивного гамма-облучения лимфоидной ткани приводило к заметному клинико--лабораторному улучшению даже в случаях, рефрактерных к любой ин