Системная склеродермия

Что такое Системная склеродермия -

Системная склеродермия (ССД)- прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежат поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология в форме облитерирующего эндартериита.

ССД как болезнь известна давно (первое подробное описание заболевания дал Zacutus Lusitanus в 1643 г., а термин «склеродермия» ввел Gintrac в 1847 г., но лишь с 40-50х годов настоящего столетия стала изучаться интернистами и по существу представляет, как и склеродермическая группа заболеваний в целом, относительно новую терапевтическую проблему.

По мере накопления клинического опыта и длительного наблюдения сравнительно больших групп больных ССД, стало возможным изучение вариантов течения и основных закономерностей эволюции склеродермического процесса, обобщенных в отечественной рабочей классификации системной склеродермии и классификациях зарубежных авторов.

Что провоцирует Системная склеродермия:

Согласно современной классификации ревматических болезней, ССД относится к группе системных заболеваний соединительной ткани. По частоте занимает второе место в группе вслед за СКВ. Первичная заболеваемость колеблется от 2,7 до 12 случаев 1 млн населения в год. Отмечается учащение ССД за последние десятилетия, что наряду с истинным ростом заболеваемости может быть связано с улучшением диагностики. Летальность колеблется от 1,4 до 5,3 на 1 млн населения. ССД распространена по всему земному шару. Отмечена большая частота у лиц негроидной расы по сравнению с белой. Заболеваемость среди городского и сельского населения сходная. У лиц негроидной расы преимущественно заболевают женщины: заболеваемость составляет 15:1 в возрасте 15-44 лет (наиболее репродуктивный период) и снижается до 1,8:1 в возрастной группе старше 45 лет, что свидетельствует об участии гормональных факторов в развитии ССД. Следует отметить также, что среди детей, больных ССД, преобладание девочек также менее выражено. Начавшаяся в детском возрасте ССД имеет отличия: преобладают суставно-мышечные изменения, нередки стойкие контрактуры, тугоподвижность, недоразвитие конечностей, а висцеральная патология встречается реже и менее выражена.

Встречаются, хотя и нечасто, семейные случаи ССД, включая близнецов, родителей и детей, родственников второй степени родства, а также более частое выявление иммунных и хромосомных аномалий у родственников первой степени родства больных ССД.

Заболевание чаще выявляется в возрасте 30-50 лет, однако начальные проявления его нередко относятся к более раннему периоду. Описано начало заболевания как в 10-месячном, так и в 80-летнем возрасте.

Заболеванию нередко предшествуют различные факторы и состояния инфекционного, стрессового и. иного характера, которые могут быть фоном или провоцирующим моментом развития его. Так, около 1/4 наблюдаемых нами больных связывали начало заболевания с предшествующими ангиной, гриппом, экстракцией зуба или тонзиллэктомией. Столь же часты указания на охлаждение, иногда резко выраженное и одномоментное - обморожение, в других случаях - как более длительно действующий фактор (хотя не столь выраженный) или перемену климата в сторону более низких температур.

Более 20% больных имели по характеру работы контакт с химическими веществами, были медицинскими работниками или работали в фармацевтическом производстве. Следующим по частоте следует назвать фактор вибрации, сотрясения (работа на текстильных предприятиях, в шахтах и др.), который имел место у 10% больных. Еще 6% больных указывали на предшествующую заболеванию травму (включая травму черепа). Психическая трава и нервное перенапряжение имели место перед началом болезни 7% больных. Начало заболевания непосредственно после родов или аборта отмечено у 7% больных. В то же время наблюдалось начало его в пубертатном возрасте (у 14 больных) или в период климакса (у 20), когда соответствующая эндокринная перестройка служила фоном для развития болезни.

У отдельных больных заболеванию предшествовала вакцинация, а бальнео- и физиотерапевтические процедуры чаще способствовали обострению или генерализации процесса.

Начало заболевания чаще было постепенным, иногда незаметным для больного и лишь у небольшой группы больных оказалось острым.

Согласно большинству наблюдений, вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно являются наиболее частыми начальными признаками ССД (у 1/3-1/2 больных). На втором месте в большинстве статистик, за исключением дерматологических, находятся суставной синдром (у 1/3 больных): артралгии или нарастающая тугоподвижность суставов кисти с развитием умеренных контрактур. У отдельных больных развивается полиартрит, напоминающий РА, или поражение мышц по типу полимиозита. Поражение кожи (обычно в виде плотного отека) занимает третье место по частоте (в начале заболевания) в ревматологических, терапевтических клиниках и второе-в дерматологических, что, очевидно, обусловлено различием в составе больных. Реже заболевание начинается с поражения внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт).

В дальнейшем по мере развития и прогрессирования болезни в патологический процесс вовлекаются новые органы и системы, в связи с чем заболевание приобретает свойственные ему черты системности и полисиндромности.

ССД отличается полиморфизмом клинической картины, поскольку в патологический процесс могут включаться все органы, конструктивно или функционально связанные с соединительной тканью и имеющие сосудистую сеть. Следует учесть фиброз, изучение механизмов которого имеет большое медицинское и биологическое значение.

Роль генетических факторов при ССД в настоящее время может обсуждаться с позиций генетической детерминированности как предрасположенности к заболеванию, так и клинического полиморфизма, что выражается различием клинических форм и вариантов течения ССД. Наличие семейных случаев ССД и близких заболеваний: СКВ, РА, синдрома Рейно, кардио- и нефропатий неясного генеза, тиреоидных аномалий, синдрома Шегрена и др., часть из которых может рассматриваться как неполное проявление ССД, обнаружение иммунологических и других лабораторных сдвигов у здоровых родственников пробандов, большая частота хромосомных аномалий и выявленная отдельными авторами ассоциация ССД с определенными локусами HLA, ответственными за иммунный ответ, подтверждают участие генетических механизмов в развитии ССД.

При проведении цитогенетических исследований выявлена большая частота хромосомных аномалий у больных ССД (до 95% обследованных), которая включает хромосомный и хроматидный тип аберраций, увеличение гиперплоидных клеток и эндомитозов. Эти изменения не связаны с возрастом, радиацией или лекарственной терапией; они выявляются (хотя и не столь закономерно) при других ревматических заболеваниях; описаны при некоторых семейных заболеваниях: синдроме Блюма, атаксии-телеангиэктазии, анемии Фанкони.

Хотя наблюдаемый феномен хромосомной нестабильности не является специфичным для ССД, обсуждается его диагностическая и прогностическая значимость. По данным J. Emerit, больные ССД с высокой частотой хромосомных аберраций имеют худший прогноз, а обнаружение хромосомных аномалий у больных синдромом Рейно является фактором риска развития ССД. Кроме того, увеличение хромосомных аберраций отмечается у большинства родственников больных ССД: у 86% братьев и сестер и у 68% детей пробандов. Отмечена их связь с HLA-маркерами.

Значение хромосомных аномалий неясно, как и их непосредственная связь с развитием ССД. Представляет интерес обнаружение кластогенной активности сыворотки и лимфоцитов больных ССД, которые способны индуцировать склеродермоподобные хромосомные аберрации в культивируемых лимфоцитах здоровых лиц. Хотя постулируемый «повреждающий хромосомный фактор» не изолирован и не идентифицирован, выявленный факт свидетельствует о молекулярной основе ассоциированных со склеродермией хромосомных поломок.

Исследование сестринских хроматидных обменов подтвердило значительное увеличение хромосомных аномалий при ССД, что, по мнению G. Sherer и соавт. (1981), позволяет говорить о возможной этиологической роли цитогенетической нестабильности при ССД, подтверждающей вклад генетических факторов в развитие болезни.

В последнее десятилетие появились работы по изучению распределения HLA-антигенов при ССД; однако результаты их неоднозначны, что может быть обусловлено различиями национальных подгрупп, характером выборки больных и т. д. Кроме того, группы обследуемых больных, как правило, невелики. Большинство авторов выявляют те или иные закономерности, в частности нередкую ассоциацию с антигенами HLA В 8 по сравнению с популяцией. что обнаруживается и при других заболеваниях ревматической группы, повышение частоты антигенов А9, В35, DR1, DR3, DR5. В регистре заболеваний ассоциация с антигеном DR5 для ССД выделена как наиболее сильная. D.piggs и соавт. при обследовании 25 больных и их родственников выявили четкую ассоциацию ССД с нулевыми аллелями локуса С4А HLA (в 64% по сравнению с 17% в контроле), что позволило авторам предположить связь нередко выявлявшегося гаплотипа Al, B8, DR3 с этим локусом. Последующие исследования подтвердили частоту обнаружения DR5 и Al, B8, DR у больных ССД в Англии. Выдвинута гипотеза о первичной ассоциации ССД с HLA DRW52, который находится в неравномерном сцеплении с DR5 и DR3, а DR3 - с нулевой аллелью комплемента III класса системы гистосовместимости.

Обнаружена ассоциация с антигенами А 10, В35 и CW4 в общей группе больных и с антигеном B8 при раннем начале заболевания (до 30 лет). Следует подчеркнуть, что в общей группе преобладали больные с быстро прогрессирующим острым и подострым течением («диффузная» склеродермия) и поливисцеритами; большинство из них получали D-пеницилламин. При рассмотрении возможных клинико-генетических параллелей выявлена ассоциация А10 с поражением легких по типу пневмофиброза. Частота обнаружения CW4 антигена коррелировала с выраженными сосудистыми нарушениями и хроническим течением ССД. При более активном прогрессирующем течении (острое, подострое) преобладал антиген В35, а при поражении почек чаще выявлялся В 18. У единственного больного с сакроилеитом имелся антиген В27. Осложнения при лечении D-пеницилламином ассоциировали с антигеном B8, как это отмечено также у больных РА, что позволяет предположить наличие генетической предрасположенности к развитию аллергических реакций на D-пеницилламин у больных ССД с антигеном B8.

Все это свидетельствует об определенной роли антигенов системы HLA в формировании предрасположенности к развитию ССД и клинических особенностей заболевания.

Исследование генетических маркеров приобрело особое значение при выявлении и обследовании больных с «индуцированной склеродермией». Выявлены близкие с ССД комплексы антигенов системы HLA, например, при хлорвиниловом склеродермическом синдроме (ассоциация антигенов DR5, DR3 и B8 с явлениями акроостеолиза), что позволит конкретизировать группы риска и уже сейчас является ценным аргументом в пользу взаимосвязи наследуемой предрасположенности и воздействия внешних агентов в развитии патологического процесса.

Следует подчеркнуть, что число провоцирующих болезнь триггерных факторов, связанных с окружающей средой, непрерывно растет. Наряду с уже давно известным воздействием силициевой пыли за последние годы выявлены склеродермия или склеродермоподобные синдромы при контакте с хлорвинилом, органическими растворителями, использованием токсичного масла (испанский токсический синдром), блеомицина и ряда других лекарств, пластических операций (силикон, парафин) и др.

Можно предполагать, что сочетание определенного антигенного профиля с воздействием промышленных или иных химических агентов является решающим в реализации патологического процесса у отдельных больных ССД, как и в случаях «индуцированного» склеродермоподобного синдрома. При этом следует учитывать возможное участие других экзо и эндогенных факторов, играющих роль «провоцирующих» или «способствующих» развитию болезни.

Неоднократно обсуждавшаяся ранее роль вирусной инфекции сохраняет значение и сегодня, поскольку наблюдающиеся при ССД иммунные, соединительнотканные, микроциркуляторные нарушения, как и выявляемая у больных ССД хромосомная нестабильность, могут быть обусловлены воздействием вирусного или вирусиндуцированного агентов. Особое внимание привлекают группы ретровирусов, герпес и Hbs-вирусов со свойственной им склонностью к персистенции, возможностью латентных и эндогенных форм, активация или экспрессия которых обусловлены воздействием различных химических, биологических и других факторов. При ревматических заболеваниях, в частности при РА и СКВ, выявлены признаки активации латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, который, являясь поликлональным активатором В-лимфоцитов, может вызвать иммунорегуляторные нарушения. Последние, в частности выраженный дефект Т-супрессоров в отношении В-клеточной активации, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, обнаружены недавно у 50% обследованных больных ССД. Обсуждают также роль антиидиотипических антител к антивирусным антигенам в генезе аутоиммунных нарушений, механизмы молекулярной мимикрии и перекрестных реакций, иммуногенетические факторы и др.

Хотя триггерная роль инфекции при ревматических заболеваниях на настоящем этапе очевидна, остается открытым вопрос о первичности и взаимосвязи вирусного, генетического и иммунных факторов, ответ на который может быть получен лишь в ходе дальнейшего развития молекулярной биологии.

Участие иммунных механизмов в развитии ССД, других склеродермических состояний и собственно фиброза представляется неоспоримым. Нередки сочетания ССД с другими аутоиммунньми заболеваниями и синдромами, причем, по данным G. Rodnan, перекрестные или смешанные формы диффузных болезней соединительной ткани с признаками склеродермии также входят в склеродермическую группу болезней.

Патогенез (что происходит?) во время Системнаой склеродермии:

У больных ССД выявлены широкий спектр нарушений клеточного и гуморального иммунитета, таких как снижение числа циркулирующих Т-лимфоцитов при нормальном уровне В-лимфоцитов, дисбаланс хелперной и супрессорной активности Т-клеток за счет снижения числа супрессорных клеток (увеличение отношения ОКТ4+/ОКТ8+ со снижением ОКТ8+), дефект антителозависимой клеточной цитотоксичности, лимфоцитарного ответа на митогены наряду с гипергаммаглобулинемией, большой частотой антинуклеарных антител (антицентромерных, антицентриольных, анти-СКЛ70, анти-СКЛ86 и др.), циркулирующих иммунных комплексов, тканевой лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, отложением иммуноглобулинов, комплемента и др.

На ранних стадиях поражения дермы (клинически - плотный отек, начальная индурация) клеточный инфильтрат содержит активные Т-лимфоциты, с чем связывают снижение их уровня в крови. Отмечен параллелизм между выраженностью инфильтрации и последующего фиброза кожи, что неудивительно, учитывая тесную связь между иммунокомпетентными клетками и фибробластами через лимфокины и монокины (фибронектин, интерлейкин 1). Выделены различные виды лимфокинов, стимулирующих пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и гликозаминогликанов. Обсуждается роль рецепторных лигандных систем, в частности трансформирующего фактора роста В (TGFB), и других факторов, обладающих полипотёнтными свойствами. Установлены антигенные свойства коллагеновых белков и гликозаминогликанов при ССД, что проявляется наличием антител и клеточных иммунных реакций на коллаген и другие компоненты соединительной ткани. Выявлены связь антител со специфическими детерминантами коллагена I типа (интерстициального) и IV типа (коллаген базальных мембран), клеточные реакции к ламинину (преимущественно гликопротеидный компонент базальных мембран), позволяющие предполагать участие иммунных факторов в генезе сосудистых и висцеральных проявлений ССД. Представляют интерес обнаруженные на лимфоцитах больных ССД антитела к ядерным антигенам эндотелия, что может явиться следстви ем наблюдающегося поражения микроциркуляторного русла.

Обсуждается интегральная роль мононуклеаров дермы в патогенезе заболевания, кумуляцию которых в инфильтрате можно представить как ответ на тканевое повреждение, обусловливающее взаимодействие иммунных клеток с фибробластами. На периферических мононуклеарах обнаружено увеличение протоонкогенной экспрессии.

Уточнение межклеточной взаимосвязи в системе макрофаг - лимфоцит - фибробласт является одним из примеров изучения общих механизмов фиброзообразования на модели склеродермии.

Процессы усиленного коллаген о и фиброзообразования занимают центральное место в патогенезе и определяют нозологическую специфику болезни. По существу ССД - единственная клиническая форма из группы диффузных заболеваний соединительной ткани, которую и сегодня можно по праву отнести к коллагеновым болезням или коллагенозам; ССД широко используется в клинических и теоретических исследованиях как природная модель генерализованного фиброза. При изучении наблюдавшихся нами больных и в исследованиях других авторов получены убедительные доказательства, что свойственные болезни индуративные изменения кожи, как и висцерофиброзы, обусловлены значительным повышением биосинтеза коллагена, в меньшей степени - гликозаминогликанов, протеогликанов, фибробластами, последующим увеличением неофибриллогенеза. Обнаружена также избыточная продукция фибронектина, гликопротеина, осуществляющего связь фибробластов с коллагеновым матриксом. Активность склеродермических фибробластов, подтвержденная электронномикроскопическими исследованиями, сохраняется при многократных пассажах в культуре ткани, т. е. является фенотипически устойчивым признаком.

С помощью исследований, проведенных в Институте ревматологии РАМН, показана аномальная функция и дефектность мембранной рецепции фибробластов кожи больных ССД, что проявляется увеличением скорости транспорта Са2+ через клеточную мембрану, нарушением внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов (снижение цАМФ и повышение цГМФ), уменьшением чувствительности клеток к эстрадиолу, пониженной или парадоксальной реакцией на катехоламины. Выявленные нарушения рецепции обусловливают относительную автономность склеродермических фибробластов.

В настоящее время выделены и в значительной мере охарактеризованы 11 типов генетически разнородных видов коллагена, выполняющих различные биологические функции. На фибробластах одной из моделей ССД выявлено увеличение экспрессии генов проколлагена I и III типов, что позволяет идентифицировать генетически детерминированные молекулярные механизмы, ответственные за повышение биосинтеза коллагена, которые, возможно, участвуют в развитии фиброза и при ССД.

Все клеточные линии склеродермических фибробластов отличаются от контрольных избыточной продукцией коллагена и рекомбинантный g-интерферон оказывает воспроизводимое дозазависимое ингибирующее влияние на биосинтез коллагена, по-видимому, в значительной мере обусловленное снижением уровня специфических mRNA (мессенджер-РНК) проколлагена I и III типов. Это открывает перспективы новых терапевтических подходов к лечению больных ССД. Повышение уровня mRNA коллагена в склеродермических фибробластах и возможность влиять на синтез коллагена на транскрипционном уровне подтверждена рядом исследований.

Важным фактором локального и общего патогенеза заболевания являются нарушения микроциркуляции, обусловленные как поражением сосудистой стенки, так и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Наблюдаются пролиферация и деструкция эндотелия, утолщение, гиперплазия интимы, фибриноидные изменения и склероз сосудистой стенки, сужение просвета мелких сосудов, вплоть до облитерации, нарушения проницаемости и кровотока, увеличение вязкости, тенденция к гиперкоагуляции и угнетению фибринолиза, агрегация форменных элементов, стаз, деформация и редукция капиллярной сети с образованием бессосудистых полей, что реализуется в клинической картине ССД генерализованным синдромом Рейно, включая его эквивалент в легких и почках, распространенными трофическими, ишемическими и некротическими изменениями - от множественных изъязвлений на кончиках пальцев до истинной склеродермической почки.

Хотя при ССД отмечается генерализованное поражение сосудов малого и среднего калибра, превалируют и особенно характерны изменения мелких артерий, артериол и собственно капиллярной сети с нарушением функционирования всей системы микроциркуляции, что также определяет нозологическую специфику болезни. При электронной микроскопии обращено внимание на выраженную деструкцию капилляров с вакуолизацией и гибелью или повышенной функциональной активностью эндотелия, разрывы между капиллярными клетками в стадии отека, редупликацию, утолщение и расслоение базальных мембран наряду с периваскулярными инфильтрацией и фиброзообразованием.

При иммунофлюоресценции обнаружены отложения в стенке сосудов почек иммунглобулинов, фибриногена и комплемента, что трактуется как следствие иммунных процессов и нарушений проницаемости. Выявлены иммунофлюоресцентные признаки гиперпродукции А и Вцепей коллагена, идентичного III «сосудистому» типу коллагена, периваскулярно в глубоких слоях дермы.

На уровне микроциркуляторного русла отмечаются проявления основных патогенетических механизмов развития ССД - соединительнотканного, метаболического и иммунного, как и результат воздействия какого-то повреждающего фактора, что подтверждает сложившееся ранее представление о системе микроциркуляции, как основном плацдарме агрессии при ССД -. Обнаружено, что сыворотка больных ССД обладает цитотоксической активностью, специфичной для эндотелиальных клеток; позже выявлен аналогичный эффект в отношении фибробластов, изучены некоторые свойства предполагаемого цитотоксического фактора, однако природа его до настоящего времени не установлена. Наличие и характер выделенных с поверхности лимфоцитов антител к ядерным антигенам эндотелия также требуют дальнейшего уточнения.

Хотя вопрос о характере повреждающего агента не решен, сам факт деструкции эндотелия, его слущивание с образованием микротромбозов, последующая репарация с редупликацией и утолщением базальной мембраны привлекает внимание к сравнительно мало изученному участию эндотелия и других сосудистых клеток в гёнезе микроциркуляторных нарушений. В последние годы выявлена важнейшая роль эндотелия в поддержании гомео и гемостаза, с учетом которой можно представить схему развития сосудистой патологии при ССД. Повреждение эндотелия ведет к адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, активации коагуляции, повышению уровня фактора Виллебранда (VIII) в крови, фибринолизу, высвобождению вазоактивных аминов, вызывающих увеличение проницаемости сосудистой стенки с последующим плазматическим пропитыванием и отложением фибрина. Медиаторы усиливают деструкцию эндотелия, микротромбоз и внутрисосудистую коагуляцию, поддерживая цикл повреждения и последующей репарации сосудистой стенки с редупликацией базальных мембран.

При повреждении эндотелиального слоя выделяются вещества (фибронектин, факторы роста и др.), индуцирующие миграцию к интиме и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, которые также называют миоинтимальными или миофибробластами в связи с наличием в цитоплазме сократительного аппарата и способностью синтезировать коллаген, преимущественно III типа. Такие активные пролиферирующие клетки иногда полностью замещают эндотелий микрососудов при ССД. Мы полагаем, что миофибробласты могут занимать ключевые позиции в генезе по крайней мере трех феноменов: 1) повышенной контактильной способности пораженных сосудов; 2) сосудистого и периваскулярного фиброза.- за счет гиперпродукции коллагена III типа; 3) избыточного поступления коллагена в кровь, что уже само по себе может вызвать свойственные ССД гемоваскулярные нарушения с высвобождением медиаторов и интимальной пролиферацией миофибробластов. Это еще один круг патологических реакций, действие которых следует учитывать вне зависимости от первичного или вторичного генеза их.

Одним из активно дискутируемых вопросов патогенеза ССД является последовательность и взаимоотношение процессов фиброзирования и сосудистой патологии, занимающих конкурентное положение в теории развития ССД.

Воздействие вируса и других факторов может вызвать или реализовать дефект коллагенсинтезирующих клеток (фибробластов, гладкомышечных клеток), проявляющийся внутриклеточными посттрансляционными изменениями биосинтеза и фенотипически устойчивой гиперпродукцией коллагена, аномальной функцией мембран с нарушением восприятия сигналов со стороны регулирующих систем организма. Можно предполагать, что возрастающая автономность функционально активных фибробластов, способных избегать гомеостатического контроля, является основой развития свойственного болезни генерализованного фиброза с избыточным коллагено и фибриллообразованием при нарушении межклеточного и внутритканевого взаимодействия компонентов соединительной ткани. При этом следует учитывать роль эндотелиальных и гладкомышечных клеток или миофибробластов, тромбоцитов и тучных клеток, по-видимому, принимающих активное участие в генезе васкулярного фиброза, синдрома Рейно и нарушениях микроциркуляции. Микроциркуляторное русло играет роль органа-мишени, где осуществляется контакт с повреждающим агентом, и одновременно активно участвует наряду с соединительной тканью и иммунной системой в развитии характерного для ССД патологического процесса.

Симптомы Системнаой склеродермии:

Клиническая картинаболезни разнообразна: помимо характерного для ССД поражения кожи и опорно-двигательного аппарата, не менее распространена свойственная болезни сосудистая патология, которая наряду с соединительнотканными изменениями составляет основу висцеральной патологии. При ССД практически каждый орган и ткань прямо или опосредованно могут вовлекаться в патологический процесс, отражая системность заболевания. Однако у каждого конкретного больного имеется свой симптомокомплекс, зависящий от преобладающих локализаций процесса, характера течения, стадии болезни, проводимого лечения и др.

Основные клинические и лабораторные признаки ССД, выявленные у наблюдавшихся нами 300 больных по данным анамнеза и клинического исследования, представлены ниже.

Проявления болезни   

• Синдром Рейно
• Лихорадка
• Похудание (на 10 кг и более)
• Трофические нарушения
• Поражение кожи
• Поражение легких
• Увеличение СОЭ (более 20 мм/ч)
• Гиперпротеинемия (более 85 г/л)
• Гипергаммаглобулинемия (более 19 г/л)
• Антинуклеарный фактор
• Ревматоидный фактор

Поражение кожи, характерное для болезни, легло в основу названия - склеродермия (твердокожие). В настоящее время кожный синдром сохраняет ведущее значение среди других клинических критериев диагностики ССД ввиду частоты, своеобразия и яркости проявлений его, позволяющих распознать болезнь в типичных случаях уже при первом взгляде на больного. При этом поражение кожи расценивается как одна из локализаций склеродермического процесса, наиболее доступная для исследования и в то же время отражающая изменения, свойственные другим локализациям его и заболеванию в целом. Изучение кожи с помощью современных методов исследования позволяет вскрыть некоторые закономерности морфогенеза и патогенеза ССД.

Распространенность и выраженность кожных проявлений варьируют от незначительных изменений, с преимущественной локализацией в области кистей (пальцев) и лица, как это наблюдается иногда при хроническом течении болезни, до тяжелой тотальной индурации кожи, что свойственно быстро прогрессирующей склеродермии. У отдельных больных поражение кожи может быть минимальным, малозаметным или отсутствовать наряду с наличием других проявлений ССД; эти формы описаны как преимущественно висцеральная склеродермия или системный прогрессирующий склероз без склеродермии.

Кожные изменения при ССД разнообразны и по своим клиническим проявлениям. Помимо характерного склеродермического поражения кожи, проходящего стадии плотного отека, индурации и атрофии, наблюдаются гиперпигментация (очаговая или диффузная), иногда с очагами депигментации, сосудисто-трофические нарушения (эритема, изъязвления, некрозы, телеангиэктазии, гиперкератоз, изменение ногтей, облысение и др.).

Так, среди наблюдавшихся нами больных характерное для склеродермии поражение кожи, проходящее стадии плотного отека, индурации и (или) атрофии, было выражено у ¾ больных; у остальных было стертым, носило очаговый характер или отсутствовало. У 23% больных превалировали изменения по типу плотного отека, у 47% - индурация и лишь у 7% - атрофия. Плотный безболезненный отек первоначально локализуется симметрично в области кистей, особенно пальцев, которые приобретают «сосископодобный» вид. При хроническом течении эти изменения могут сохраняться в течение ряда лет, постепенно переходя в индуративную фазу, а при подостром, протекающем нередко с overlap-синдромом, плотный отек кожи имеет преходящий характер, но чаще упорен, фаза индурации не выражена. В отличие от этих вариантов при быстропрогрессирующей (острой) склеродермии плотный отек более распространен и уже через несколько недель или месяцев эволюционирует в диффузную индурацию с преимущественным поражением кожи дистальных отделов конечностей, лица и туловища.

Фазе индурации, которая наблюдалась нами у 63% больных, придается наибольшее диагностическое значение. Действительно, изменения кожи в этот период с характерными чертами маскообразности и склеродактилии позволяют поставить правильный диагноз уже при первом взгляде на больного, но чаще они являются сравнительно поздними, что значительно снижает диагностическую ценность этого признака. Атрофия кожи наблюдается реже и обычно при хроническом течении болезни, нередко в сочетании с умеренной индурацией пальцев рук, очагами гиперпигментации, телеангиэктазиями, трофическими нарушениями. Клинически при осмотре преобладает одна из стадий поражения, но в процессе наблюдения можно проследить их эволюцию как в сторону прогрессирования (например, от плотного отека к индурации), так и обратного развития под влиянием комплексной терапии, включающей D-пеницилламин и кортикостероиды.

По мере прогрессирования процесса развивается характерная для больных маскообразность лица с натяжением кожи, кисетообразными морщинами вокруг рта, истончением губ, носа, ограничением открывания рта.

Измерение дистанции между зубами максимально открытого рта, как и измерение складки в области предплечья, выраженности контрактур с использованием гониометра и метода отпечатков применяют для контроля эффективности проводимой терапии и динамики процесса.

Преобладающая локализация характерных для склеродермии кожных изменении - лицо и руки (пальцы, дорсальные поверхности кистей, предплечья), реже - ноги, при более распространенном процессе отмечается также поражение кожи груди, спины (чувство «корсета», «панциря») или тотальное - всей кожи туловища и конечностей, иногда в сочетании с общим истощением и своеобразной мумификацией.

Среди наблюдавшихся нами больных превалировало, как и по данным других авторов, поражение кожи дистальных отделов конечностей и лица; у 20% больных отмечен генерализованный или диффузный характер поражения.

С большой частотой при склеродермии наблюдается гиперпигментация кожных покровов, иногда как один из первых симптомов болезни. Пигментация нередко появляется постепенно, незаметно или остается после летнего загара и далеко не сразу обращает на себя внимание больных. Чаще она имеет очаговый характер - в виде отдельных участков темно-бурой, серой или коричневой пигментации на лице, груди, предплечьях, в складках кожи и т. д., несколько реже - диффузный характер; может быть резко выраженной, симулируя явления аддисоновой болезни, которая ошибочно диагностируется у большинства из этих больных. Слизистые оболочки, как правило, не пигментируются. Иногда участки гиперпигментации кожных покровов чередуются с участками депигментации, что наряду с другими изменениями создает пестроту окраски кожи, расценивающуюся как пойкилодермия.

Мы отметили также нередкое варикозное расширение вен голеней у наших больных и еще более часто - расширение или усиление венозного рисунка, особенно в области груди, возможно, связанного с истончением кожи у этих больных. Следует иметь в виду, что поражение кожи при ССД может отсутствовать или быть мало выраженным. Иногда при наличии свойственной склеродермии сосудистой и (или) висцеральной симптоматики мы наблюдали лишь стертые или очаговые изменения кожи.

Под стертым кожным синдромом мы подразумеваем сравнительно мало выраженные изменения кожи, которые выявляются лишь при целенаправленном осмотре или морфологическом исследовании, когда уже возникает мысль о ССД. У одних больных это небольшой отек или набухлость пальцев рук, у других - некоторые черты маскообразности лица без видимого или ощутимого изменения собственно кожи, у третьих - некоторая ригидность или, наоборот, атрофия кожных покровов, единичные телеангиэктазии. Подобные или близкие изменения наблюдаются и при других состояниях и поэтому сами по себе не имеют большой диагностической ценности, но приобретают ее на фоне других признаков болезни; им мы придаем большое значение при диагностике атипичных, преимущественно висцеральных форм ССД.

У отдельных больных ССД наблюдалось поражение кожи по типу очаговой склеродермии, причем у двух из них имелась также некоторая амимия лица, у одной - телеангиэктазии, у одной - гиперпигментация и сухость кожных покровов, еще у одного больного очаговое поражение перешло в диффузную индурацию и гиперпигментацию кожи. Изменения кожи у этих больных были в виде очагов уплотнения и(или) гиперпигментации (пигментная форма), единичных или множественных, расположенных на туловище или конечностях. Преобладала бляшечная форма, лишь у 3 больных было поражение кожи по типу «удара саблей».

Значимость поражения кожи подчеркивается использованием характерных изменений, кожи как основного признака в критериях АРА и в рабочих классификациях ССД.

Классифицируют ССД по поражению кожи на 3 типа: склеродактилия, проксимальная и диффузная склеродермия. Отмечена частичная корреляция распространенности кожных изменений с выраженностью висцеральных проявлений, скоростью прогрессирования заболевания и прогноза. Однако эта корреляция наблюдается не всегда, что наиболее очевидно при преимущественно висцеральных формах заболевания, и, по нашему мнению, именно скорость прогрессирования патологического процесса определяет степень распространенности и выраженность поражения кожи, как и внутренних органов, что отражено в отечественной классификации ССД. Сосудистые нарушения и синдром Рейно служат ранним и частым проявлением ССД, отражают генерализованный характер болезни.

Наиболее характерны вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно в виде вазоспастических кризов, сопровождающихся побелением и (или) цианозом и чувством онемения пальцев рук, реже - ног. Возникают эти расстройства спонтанно или чаще при воздействии холода, волнении.

Следует дифференцировать синдром Рейно от болезни Рейно, которая внешне характеризуется теми же признаками на периферии (эпизоды синдрома Рейно), является чисто функциональной патологией, начинающейся в первом или втором десятиле